Cell：如何提高睡眠质量？哈佛团队提出一种饮食建议，可通过“脑肠轴”精准调控睡眠
睡眠是机体清除废物、恢复能量、维持稳态平衡的重要生理过程，刚过去不久的3月21日是第23个国际睡眠日，主题为“良好睡眠，健康之源”。2022年发布的《2022中国国民健康睡眠白皮书》显示，成年人睡眠时长超过6小时的占比在逐步降低，而教育部颁布“睡眠令”和出台“双减” 政策后，6~18岁儿童青少年睡眠不足8小时的占比还在增加。那何谓“良好睡眠”呢？可能“睡个安稳觉”是首要条件。
睡觉时受到的声音、光照、扰动、温度都可能时刻将我们从睡眠中唤醒，而近日哈佛大学Dragana Rogulja团队在顶级期刊Cell上面发表的工作“A gut-secreted peptide suppresses arousability from sleep”在果蝇和小鼠上都发现，富含蛋白的饮食有助于抵抗睡眠时受到的干扰，从而保证机体睡眠稳定。
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研究人员首先利用机械振动装置和RNAis对约3400中基因的果蝇进行筛选，得到容易、和不易被振动唤醒的基因型。他们发现，在有一种神经肽及其受体——CCHa1和CCHa1R的缺失可导致果蝇极易被唤醒，其中CCHa1R在人类中的同源基因是胃泌素释放激素受体（gastrin-releasing peptide receptor，GRPR）。CCHa1及其受体的敲除在果蝇中还表现出多种睡眠异常的表型。
那么CCHa1是哪个部位分泌的呢？研究人员通过空间条件性敲除Gal4策略发现只敲除肠道的CCHa1足以引起易唤醒的表型，且不影响进食和肠道排空。进一步利用温控遗传学在肠道内分泌细胞表达Trpa1进行细胞激活，睡眠和清醒状态果蝇的觉醒程度下降，然而抑制其CCHa1释放会逆转这种效应，这证明了肠道释放的CCHa1是降低睡眠中被唤醒的重要因子。
实验证明只敲除肠道CCHa1表达并不影响睡眠总量，那CCHa1介导睡眠中被唤醒的机制是什么？研究人员采用一种名为CaLexA的方法，该方法可以将细胞钙活动程度维持24h，利用这种方法可以事后观察喂养不同类型食物（不同含量糖、脂肪、蛋白）后果蝇肠道内分泌细胞的活动，发现给蛋白胨的时候这些细胞活动最多，分泌CCHa1也最多。行为学也发现给果蝇喂养蛋白胨可以削减其睡眠被唤醒的概率，而敲除肠道CCHa1能逆转这种效应。由此，研究人员利用果蝇证明了，富含蛋白的食物能促使肠道内分泌细胞分泌CCHa1，从而抑制睡眠中的感觉唤醒。
接着研究人员就问，这种机制是否在物种间保守存在？他们给小鼠喂养不同蛋白含量的饲料，发现吃富含蛋白的小鼠更加难以从睡眠中被唤醒，分析睡眠结构发现喂养高蛋白饲料的小鼠睡眠时长更长，片段更少，醒来次数更少，快动眼睡眠增加。
图二 蛋白胨促进果蝇肠道内分泌细胞释放CCHa1抑制睡眠被唤醒
那么这现象的神经机制是什么呢？研究人员利用敲除实验发现只有在多巴胺能PAM神经元中敲除能影响果蝇被唤醒的概率；用CaLexA发现喂养蛋白胨可以抑制果蝇脑内的多巴胺能PAM神经元。
为了进一步推广理论，研究人员有做了热唤醒的实验，惊讶发现尽管喂养高蛋白食物，果蝇被热唤醒的概率却没有改变，提示多巴胺能神经元可能通过不同的投射整合睡眠中接受到的不同模态的刺激。最后，研究人员证明了这些多巴胺神经元是投射到蘑菇体γ3 区域来实现以上功能的。
图三 高蛋白饮食通过抑制多巴胺能神经元抑制睡眠时机械感受输入
睡眠不仅是一个神经系统现象，它帮助调节机体各方面的功能，同时也依赖全身各个系统来维持，从整体观解释睡眠和消化功能甚至代谢功能的相互作用，有助于我们理解机体稳态维持的机制，也为睡眠和消化性疾病的治疗提供新的思路。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.022
参考文献
Titos I, Juginović A, Vaccaro A, Nambara K, Gorelik P, Mazor O, Rogulja D. A gut-secreted peptide suppresses arousability from sleep. Cell. 2023 Mar 17:S0092-8674(23)00165-4. doi: 10.1016/j.cell.2023.02.022. Epub ahead of print. PMID: 36958331.
编译作者：夏洛特（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）